Klinisk pipeline
BI-1206 vid non-Hodgkins lymfom och kronisk lymfatisk leukemi
BioInvent gav i april 2020 en preliminär kommentar till utvecklingen av fas I/IIa-studien av BI-1206 i kombination med rituximab för behandling av non-Hodgkins lymfom (NHL). I fas I-delen av studien har, tre separata tidiga tecken på aktivitet observerats i olika subtyper av NHL, trots att doserna av BI-1206 fortfarande är suboptimala. I synnerhet har en patient i 70 mg-kohorten uppnått fullständig respons. Patienten rapporteras vara i ”mycket bra allmäntillstånd och utan några tecken på toxicitet”. I 30 mg-kohorten kvarhölls en patient med follikulärt lymfom (FL) i behandling under hela underhållsperioden på ett år, och en annan patient med mantelcellslymfom (MCL) uppvisade fullständig reduktion av cirkulerande MCL-celler. Doseskaleringsprocessen fortsätter som planerat.
Som rapporterats tidigare har, ”target-mediated drug disposition”, dvs att target bidrar till eliminering av läkemedlet, ännu inte övervunnits, och sålunda har optimal dos ännu inte uppnåtts. Trots detta visade farmakodynamisk analys vid de aktuella doserna på reducering av antalet perifera B-celler, inklusive cirkulerande mantelcellslymfomceller, under den första veckan av terapi.
Tidiga resultat från den öppna fas I-studien i patienter med non-Hodgkins lymfom väntas under andra halvåret 2020.
Bakgrund
BI-1206 är en högaffin monoklonal antikropp som selektivt binder till FcγRIIB (CD32B), den enda hämmande receptorn i FcγR-familjen. FcγRIIB är överuttryckt i flera former av NHL-tumörer, och överuttryck har associerats med dålig prognos för svårbehandlade former av NHL, såsom mantelcellslymfom. Genom att blockera FcγRIIB förväntas BI-1206 återställa och förbättra aktiviteten av rituximab eller andra monoklonala anti-CD20-anti-kroppar vid behandling av dessa sjukdomar. Kombinationen av de två läkemedlen bör kunna erbjuda ett nytt och viktigt alternativ för patienter som lider av NHL, och representerar en betydande kommersiell möjlighet.
I september 2018 påbörjade BioInvent en öppen fas l/llastudie med BI-1206 med doseskalering och konsekutiv kohort. Studien kommer att rekrytera cirka 30 patienter till studiesites i EU och USA. Studien utvärderar BioInvents antikropp BI-1206 i kombination med rituximab i patienter med indolent non-Hodgkins B-cells-lymfom som återfallit i sin sjukdom eller blivit resistenta mot nuvarande behandling. Subindikationerna är mantelcellslymfom, follikulärt lymfom och marginalzonslymfom. Studien kommer att undersöka säkerhet och tolerabilitet för BI-1206 och syftar till att bestämma en rekommenderad fas ll-dos (recommended phase II dose, RP2D) för kombination med rituximab. Uttryck av biomarkörer kommer att bedömas för att undersöka en potentiell korrelation med klinisk aktivitet.
Denna studie löper parallellt med den pågående fas I/IIa-studie av BI-1206 i patienter med KLL och NHL som genomförs i Storbritannien av Cancer Research UK. Studien testar single agent-aktivitet. Med tanke på överlappning med BioInvents egen fas I/IIa-studie av BI-1206 i kombination med rituximab för non-Hodgkins lymfom (NHL), och det faktum att standardbehandlingen för patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) har förändrats väsentligen under de senaste åren, har rekrytering i den brittiska studien blivit allt svårare, särskilt som CRUK endast kan genomföra studier i Storbritannien. Av dessa anledningar har vi kommit överens att begränsa CRUK-studien till monoterapi och denna studie är i det närmaste avslutad. Detta kommer att resultera i ett mer komplementärt arbete och effektivare resursanvändning.
I januari 2019 beviljade FDA särläkemedelsstatus (orphan designation) för antikroppen BI-1206 för behandling av mantelcellslymfom.
I november 2019 hade BioInvent en posterpresentation med prekliniska data för BI-1206 vid det årliga mötet anordnat av American Society of Hematology i Orlando. Postern belyste en preklinisk studie av BI-1206 i en ibrutinib-venetoklax-dubbelresistent PDX-modell (patient-derived xenograft-modell) härrörande från en patient med mantelcellslymfom (MCL). Man visade att monoterapi med BI-1206 hade kraftig anti-MCL-aktivitet i den FcγRIIbuttryckande MCL-PDX-modellen. FcγRIIb visades dessutom vara högt uttryckt i 20 av 20 undersökta primära patient-MCL-prover. Tillsammans med tidigare publicerade data som påvisar en viktig roll för FcγRIIB vid resistens mot rituximab-baserad cancerimmunoterapi och för BI-1206 för att öka rituximabs effekt och övervinna rituximabresistens, visar dessa data på stor potential hos BI-1206 att möta ett betydande ouppfyllt behov inom MCL och B-cellscancer.
BI-1206 i kombination med pembrolizumab vid solida tumörsjukdomar
I juli 2019 erhöll BioInvent godkännande från FDA för en IND-ansökan för en klinisk fas I/IIa-studie av BI-1206 i kombination med KEYTRUDA® (pembrolizumab) för behandling av solida tumörer. Den första patienten rekryterades i juni 2020.
Studien syftar till att kartlägga säkerhets- och toleransprofilen för kombinationen av BI-1206 och KEYTRUDA®, att karaktärisera den farmakokinetiska/farmakodynamiska (PK/PD) profilen samt att fastställa rekommenderad dos av BI-1206 i kombination med KEYTRUDA®. Studien ska genomföras på flera platser i USA och Europa. Den ska utvärdera potentiella indikationer på antitumoral aktivitet samt kartlägga uttrycket av potentiella immunmarkörer som eventuellt är relaterade till, och som på sikt skulle kunna prognostisera, klinisk respons.
Fas I/IIa-studien har två delar. I del A kombineras doseskalering av BI-1206 med standarddosering av KEYTRUDA, medan del B ska kartlägga kombinationsbehandlingens aktivitet hos patienter med avancerad lungcancer, melanom eller andra tumörer. Patienterna ska vara refraktära mot eller ha progredierat under tidigare behandlingar med anti-PD1/PDL1-läkemedel. Tidiga resultat från den öppna fas I-studien väntas under andra halvåret 2021.
BioInvent ingick i december 2019 ett samarbets- och leveransavtal för en klinisk prövning med Merck, om att utvärdera kombinationen av BioInvents BI-1206, en av bolagets anti-FcγRllB-antikroppar, och Merck:s anti-PD-1-terapi, KEYTRUDA® (pembrolizumab), i en klinisk fas I/IIa-studie för patienter med solida tumörer. Avtalet hjälper BioInvent att bredda den kliniska utvecklingen av BI-1206 till solida tumörer i kombination med ett av de mest framgångsrika immunonkologiska läkemedlen.
Bakgrund
Programmet bygger på BioInvents prekliniska data som visar att BI-1206 kan påverka en viktig mekanism för resistens mot PD1-inhibering, vilket gör det möjligt att stärka anti-tumörimmunsvar hos patienter med solida tumörer. Den kliniska fas I/IIa-studien ska utvärdera läkemedelskombinationen hos patienter med framskridna solida tumörer som tidigare behandlats med anti-PD1-antikroppar eller anti-PD-L1-antikroppar. Det är en öppen multicenterstudie med konsekutiv kohort för fastställande av dos. Fas I/IIa-studien planeras att genomföras i USA och EU.
Patentskydd
Patentskydd för användning av antikroppar mot CD32b, som till exempel BI-1206, i kombination med andra antikroppar, som till exempel rituximab, vid behandling av cancer eller inflammatoriska sjukdomar i vissa patientgrupper har sökts på åtta stora marknader, inklusive USA. Hittills har patent beviljats av Europapatentverket samt i Japan och Australien. Europapatentet är giltigt i 24 länder. Motsvarande ansökningar är under behandling i ytterligare fem länder. Patentskydd har även sökts för behandling av cancerpatienter som slutat svara på tidigare antikroppsbehandling, och ansökningar har lämnats in på åtta stora marknader.
Hematologisk cancer
Non-Hodgkins lymfom
Non-Hodgkins lymfom (NHL) är ett samlingsbegrepp för en grupp av cancersjukdomar som utvecklas i kroppens lymfsystem. Exempel på subindikationer är patienter med mantelcellslymfom (MCL), follikkulärt lymfom (FL) och marginalzonslymfom (MZL). Högmaligna lymfom behandlas oftast med kombinationer av olika cytostatika och monoklonala antikroppar såsom rituximab (Rituxan®, Mabthera®, Roche). Lågmaligna lymfom har en bättre prognos och behandlingen inleds ofta först i ett skede då patienten får symtom av sin sjukdom.
Kronisk lymfatisk leukemi
Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) är en obotlig lymfomsjukdom som främst drabbar äldre individer. Sjukdomsförloppet är ofta långsamt och patienterna behandlas vanligen med cytostatika, ofta i kombination med monoklonala antikroppar.
Preklinisk pipeline
Nya mekanismer för antikroppsmedierad immunmodulering
BioInvents prekliniska forskning är inriktad på att ta fram nya immunmodulerande antikroppar för behandling av cancer. Sådana antikroppar har potential att väsentligt förbättra effektiviteten hos de terapier med checkpoint-hämmare som finns tillgängliga idag och/eller att aktivera anti-cancerimmunitet hos patienter och cancertyper som inte svarar på nuvarande behandling.
TAMs
Strategiskt samarbete med Pfizer – utveckling av antikroppar riktade mot tumörassocierade myeloida celler
Sedan i december 2016 arbetar BioInvent, i samarbete med Pfizer Inc., med att identifiera nya onkologiska målstrukturer och terapeutiska antikroppar som antingen upphäver tumörassocierade myeloida cellers immunsuppressiva aktivitet eller reducerar antalet tumörassocierade myeloida celler i tumören.
BioInvent meddelade i juli 2019 val av den första målstrukturen och i december 2019 den andra målstrukturen som identifierats med BioInvents teknologiplattform F.I.R.S.T™ under samarbetet med Pfizer Inc. Valet av målstrukturer resulterade i två betalningar från Pfizer till BioInvent på 0,3 miljoner dollar. Eventuella val och utveckling av antikroppar riktade mot denna målstruktur, såväl som eventuella val av ytterligare målstrukturer och utveckling av antikroppar riktade mot dessa, skulle göra BioInvent berättigat till ytterligare milstolpsbetalningar enligt villkoren i avtalet från 2016.
I juli 2020 meddelade BioInvent att forskningsperioden under samarbets- och licensavtalet med Pfizer hade förlängts ytterligare till slutet av 2020. Syftet med förlängningen av forskningsperioden är att göra det möjligt för bolagen att ytterligare identifiera och karaktärisera nya målstrukturer och antikroppar som binder till dessa målstrukturer.
BioInvent kan komma att erhålla framtida milstolpsersättningar på drygt 500 miljoner dollar (under förutsättning att fem antikroppar utvecklas till kommersialisering). Bolaget kan också komma att erhålla upp till tvåsiffriga royalties relaterade till produktförsäljning. I utbyte har Pfizer rätt att utveckla och kommersialisera antikroppar som tagits fram under detta avtal.
BioInvent erhöll en initial licensavgift på 3 miljoner dollar när avtalet tecknades i december 2016 och forskningsfinansiering har erhållits under 2017, 2018 och 2019. Pfizer investerade också 6 miljoner dollar i nya aktier i BioInvent när avtalet tecknades.
Tregs
Utveckling av antikroppar riktade mot regulatoriska T-celler (Tregs) via nya eller validerade målstrukturer
Regulatoriska T-celler kan avsevärt hämma olika immunsvar vilket gör det möjligt för tumörceller att undkomma upptäckt. BioInvent använder sin F.I.R.S.T™-plattform för att identifiera och karakterisera monoklonala antikroppar riktade mot cancerrelaterade Treg-målstrukturer efter principen ”function-first, target agnostic” (det vill säga målstrukturen identifieras först när sökt funktionell aktivitet verifierats). Bolaget undersöker även differentierade antikroppar mot kända målstrukturer via nya mekanismer och reaktionsvägar.
BI-1808 och BI-1910 (anti-TNFR2)
Två olika typer av antikroppar riktade mot TNFR2 utvecklas av BioInvent – BI-1808 (en ligand-hämmare) och BI-1910 (en agonist).
En ansökan inlämnades i juni 2020 om klinisk prövning för en fas I/IIa-studie av BI-1808, både som single agent och i kombination med KEYTRUDA® (pembrolizumab), för behandling av solida tumörer eller kutana T-cellslymfom (CTCL). Klinisk fas I-prövning beräknas starta före utgången av 2020.
Studien ska undersöka säkerhet, tolerabilitet och potentiella tecken på effekt för BI-1808, både som single agent och i kombination med KEYTRUDA®, i patienter med äggstockscancer, icke-småcellig lungcancer och kutana T-cellslymfom. Vidare kommer studien undersöka uttryck av potentiella immunmarkörer som kan vara associerade med klinisk respons. Studien kommer att genomföras på flera platser i Europa och USA och beräknas omfatta cirka 120 patienter.
Fas-l-prövningen är indelad i två delar: Del A är en doseskalering av BI-1808 för att bedöma säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik, samt för att fastställa den rekommenderade dosen som single agent inför fas II studier. Därefter följer del B som ska undersöka säkerhet, tolerabilitet och rekommenderad dos av BI-1808 i kombination med KEYTRUDA®. Fas IIa kommer att bestå av utvidgade kohorter för att bedöma tecken på effekt av BI-1808 som single agent och i kombination med KEYTRUDA® på patienter med lungcancer och äggstockscancer. En separat kohort ska undersöka aktiviteten som single agent vid CTCL (Sézarys syndrom och mycosis fungoides).
Lovande translationella data presenterades på AACR:s Virtual Annual Meeting II i juni 2020. In vivo-studier visar att både ligand-hämmande och agonistiska antikroppar kan få stora etablerade tumörer att tillbakabildas och ge en mycket effektiv behandling tillsammans med anti-PD-1. Studier av verkningsmekanismen visade också att den ligand-hämmande antikroppen dödade Tregs inuti tumören, medan den agonistiska ökade de intratumorala CD8+ T-hjälparcellerna. Båda antikropparna ledde till fler tumör-specifika CD8+ T-celler och inducerade varaktiga minnes-T-celler.
Bakgrund
BioInvent har identifierat tumörnekrosfaktorreceptor 2 (TNFR2), en medlem av den så kallade TNFR superfamiljen (TNFRS), som en målstruktur inom Tregs-programmet.
TNFR2 är särskilt uppreglerad i tumörassocierade, regulatoriska T-celler (Tregs) och har visat sig ha stor betydelse för deras tillväxt och överlevnad. Som en del av sitt Treg-program har BioInvent identifierat och karakteriserat ett brett spektrum av TNFR2-specifika antikroppar med hjälp av det egenutvecklade n-CoDeR®-biblioteket och det unika screeningverktyget F.I.R.S.TTM, där BI-1808 och BI-1910 är de ledande kandidaterna för klinisk utveckling
BT-001 - Partnersamarbete med Transgene – utveckling av nästa generations onkolytiska virus som uttrycker en anti-CTLA-4-antikropp för behandling av solida tumörer
BioInvent och Transgene meddelade i mars 2020 att den första ansökan om klinisk prövning av BT-001 lämnats in och att en first-in-human-prövning väntas starta före slutet av 2020 i Europa och USA.
Lovande data presenterades på AACR:s Virtual Annual Meeting II i juni 2020. Tumöreradikering på över 70 procent observerades i flera murina modeller, vilket visar på den kraftfulla terapeutiska effekten hos BT-001 som single agent, vilket utgör en solid grund för kommande klinisk utveckling av BT-001. BT-001 har flera verkningsmekanismer. Det har konstruerats för att kombinera avdödande av cancerceller (onkolys) och produktion av anti-CTLA4-antikroppen och GM-CSF direkt in i tumören, vilket också leder till ett immunsvar mot tumörceller. Det visades att anti-CTLA-4-antikroppen och GM-CSF ansamlas i tumörer med låg systemisk exponering. När nya tumörceller implanterades i möss vars tumörer hade eradikerats efter en första behandling med BT-001 utvecklade dessa möss en stark tumörspecifik respons och ett varaktigt immunologiskt minne. Dessa data indikerar att BT-001 har potential att göra en signifikant skillnad i behandlingen av solida tumörer.
Bakgrund
BioInvent och Transgene samarbetar för att utveckla onkolytiska viruskandidater (OV-kandidater) som kodar för en validerad anti-CTLA-4-antikroppssekvens – eventuellt med fler transgener – avsedda att användas för behandling av solida tumörer, med potential att bli signifikativt mer effektiva än om virus och antikropp ges samtidigt men var för sig.
Transgene bidrar med både sin sin tekniska expertis, samt med sina Vaccinia-virus, designade för att direkt och selektivt förstöra cancerceller genom att viruset replikerar inuti cancercellen (onkolys). Onkolys inducerar ett immunsvar mot tumörer, samtidigt som det ”beväpnade” viruset möjliggör uttryck av gener insatta i dess genom, i det här fallet, en immunmodulerande anti-CTLA-4-antikropp, vilket ytterligare förbättrar immunsvaret mot tumören.
I samarbetet bidrar BioInvent med sin expertis inom cancerbiologi och antikroppar samt med anti-CTLA-4-antikroppssekvenser som har tagits fram med hjälp av bolagets n-CoDeR®/F.I.R.S.TTM-plattformar.
I mars 2019 tillkännagav BioInvent och Transgene en utvidgning av samarbetet för att gemensamt utveckla multifunktionella onkolytiska virus som kodar för antikroppar riktade mot en ej tillkännagiven målstruktur, och som kan användas i behandling av ett stort antal solida tumörer.
Kostnaderna för forskning och utveckling, liksom intäkter och royalties från kandidater som genereras inom ramarna för samarbetet, delas lika.