Klinisk pipeline
BI-1206 vid Non-Hodgkins lymfom och kronisk lymfatisk leukemi
I juni 2019 meddelade BioInvent publicering av den första datan från två parallella kliniska fas l/lla-studier. Fram till den tidpunkten hade 10 patienter fått single agent-terapi med upp till 100 mg BI-1206 en gång i veckan under fyra veckor i studien i Storbritannien. I US/EU-studien hade fem patienter fått upp till 100 mg BI-1206 i kombination med rituximab. Denna data publiceras i ”Abstract Book” från 15-ICML International Conference on Malignant Lymphoma.
Receptorockupans är proportionell mot dos och ger höga nivåer av receptorblockering vid kliniskt relevanta doser av BI-1206. ”Target-mediated drug disposition”, dvs att target bidrar till eliminering av läkemedlet, har ännu inte övervunnits, och sålunda har optimal dos ännu inte uppnåtts. Trots detta visade farmakodynamisk analys vid de aktuella doserna på reducering av antalet perifera B-celler, inklusive cirkulerande mantelcellslymfomceller, under den första veckan av induktionsterapi. Tidiga resultat från den öppna fas I‑studien i patienter med NHL väntas under andra halvåret 2020.
I november 2019 hade BioInvent en posterpresentation med prekliniska data för BI-1206 vid det årliga mötet anordnat av American Society of Hematology i Orlando. Postern belyste en preklinisk studie av BI-1206 i en ibrutinib-venetoklax-dubbelresistent PDX-modell härrörande från en patient med dubbelresistent mantelcellslymfom (MCL). Monoterapi med BI-1206 hade kraftig anti-MCL-aktivitet i den FcγRIIb-uttryckande MCL-PDX-modellen för att övervinna ibrutinib-venetoklax-dubbelresistens. FcγRIIb visades dessutom vara högt uttryckt i 27 av 27 undersökta primära patient-MCL-prover. Tillsammans med tidigare publicerade data som påvisar en viktig roll för FcγRIIB vid resistens mot rituximab-baserad cancerimmunoterapi och för BI-1206 för att öka rituximabs effekt och övervinna rituximab-resistens, visar dessa data på stor potential hos BI-1206 att möta ett betydande ouppfyllt behov inom MCL och hematologiska cancersjukdomar.
Bakgrund
BI-1206 är en monoklonal antikropp som med hög affinitet och selektivitet känner igen FcγRIIB (CD32B), den enda inhiberande receptorn i FcγR-familjen. CD32B överuttryckt i flera former av NHL-tumörer, och överuttryck har associerats med dålig prognos för svårbehandlade former av NHL, såsom mantelcellslymfom. Genom att blockera FcγRIIB förväntas BI-1206 återställa och förbättra aktiviteten av rituximab eller andra monoklonala anti-CD20-antikroppar vid behandling av dessa sjukdomar. Kombinationen av de två läkemedlen bör kunna erbjuda ett nytt och viktigt alternativ för patienter som lider av NHL, och representerar en betydande kommersiell möjlighet.
I september 2018 påbörjade BioInvent en öppen fas l/lla-studie med BI-1206 med doseskalering och konsekutiv kohort. Studien kommer att rekrytera cirka 30 patienter till studiesites i EU och USA. Studien utvärderar BioInvents antikropp BI-1206 i kombination med rituximab i patienter med indolent non-Hodgkins B-cells-lymfom som återfallit i sin sjukdom eller blivit resistenta mot nuvarande behandling. Subindikationerna är mantelcellslymfom, follikulärt lymfom och marginalzonslymfom. Studien kommer att undersöka säkerhet och tolerabilitet för BI-1206 och syftar till att bestämma en rekommenderad fas ll-dos (recommended phase II dose, RP2D) för kombination med rituximab. Uttryck av biomarkörer kommer att bedömas för att undersöka en potentiell korrelation med klinisk aktivitet.
Denna studie löper parallellt med den pågående fas I/IIa-studie av BI-1206 i patienter med KLL och NHL som genomförs i Storbritannien av Cancer Research UK. Studien testar single agent-aktivitet. Med tanke på överlappning med BioInvents egen fas I/IIa-studie av BI-1206 i kombination med rituximab för non-Hodgkins lymfom (NHL), och det faktum att standardbehandlingen för patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) har förändrats väsentligen under de senaste åren, har rekrytering i den brittiska studien blivit allt svårare, särskilt som CRUK endast kan genomföra studier i Storbritannien. Av dessa anledningar har vi kommit överens att begränsa CRUK-studien till monoterapi och denna studie är i det närmaste avslutad. Detta kommer att resultera i ett mer komplementärt arbete och effektivare resursanvändning.
I januari 2019 beviljade FDA särläkemedelsstatus (orphan designation) för antikroppen BI-1206 för behandling av mantelcellslymfom.
BI-1206 i kombination med pembrolizumab vid solida tumörsjukdomar
I juli 2019 erhöll BioInvent godkännande från FDA av en IND-ansökan för en klinisk fas I/IIa-studie av BI-1206 i kombination med pembrolizumab för behandling av solida tumörer.
BioInvent ingick i december 2019 samarbets- och leveransavtal för en klinisk prövning med Merck, om att utvärdera kombinationen av BioInvents BI-1206, en av bolagets anti-FcγRllB-antikroppar, och Merck:s anti-PD-1-terapi, KEYTRUDA® (pembrolizumab), i en fas I/IIa-studie för patienter med solida tumörer. Avtalet hjälper BioInvent att bredda den kliniska utvecklingen av BI-1206 till solida tumörer i kombination med ett av de mest framgångsrika immunonkologiska läkemedlen. Tidiga resultat från den öppna fas I‑studien väntas under andra halvåret 2020
Bakgrund
Programmet bygger på BioInvents prekliniska data som visar att BI-1206 kan påverka en viktig mekanism för resistens mot PD1-inhibering, vilket gör det möjligt att stärka anti-tumörimmunsvar hos patienter med solida tumörer. Den kliniska fas I/IIa-studien ska utvärdera läkemedelskombinationen hos patienter med långt framskridna solida tumörer som tidigare behandlats med anti-PD1-antikroppar eller anti-PD-L1-antikroppar. Det är en öppen multicenterstudie med konsekutiv kohort för fastställande av dos. Fas I/IIa-studien planeras att genomföras i USA och EU.
Patentskydd
Patentskydd för användning av antikroppar mot CD32b, som till exempel BI-1206, i kombination med andra antikroppar, som till exempel rituximab, vid behandling av cancer eller inflammatoriska sjukdomar i vissa patientgrupper har sökts på åtta stora marknader, inklusive USA. Hittills har patent beviljats av Europapatentverket samt i Japan och Australien. Europapatentet är giltigt i 24 länder. Motsvarande ansökningar är under behandling i ytterligare fem länder. Patentskydd har även sökts för behandling av cancerpatienter som slutat svara på tidigare antikroppsbehandling, och ansökningar har lämnats in på åtta stora marknader.
Hematologisk cancer
Non-Hodgkins lymfom
Non-Hodgkins lymfom (NHL) är ett samlingsbegrepp för en grupp av cancersjukdomar som utvecklas i kroppens lymfsystem. Exempel på subindikationer är patienter med mantelcellslymfom (MCL), follikkulärt lymfom (FL) och marginalzonslymfom (MZL). Högmaligna lymfom behandlas oftast med kombinationer av olika cytostatika och monoklonala antikroppar såsom rituximab (Rituxan®, Mabthera®, Roche). Lågmaligna lymfom har en bättre prognos och behandlingen inleds ofta först i ett skede då patienten får symtom av sin sjukdom.
Kronisk lymfatisk leukemi
Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) är en obotlig lymfomsjukdom som främst drabbar äldre individer. Sjukdomsförloppet är ofta långsamt och patienterna behandlas vanligen med cytostatika, ofta i kombination med monoklonala antikroppar.
Preklinisk pipeline
Nya mekanismer för antikroppsmedierad immunmodulering
BioInvents prekliniska forskning är inriktad på att ta fram nya immunmodulerande antikroppar för behandling av cancer. Sådana antikroppar har potential att väsentligt förbättra effektiviteten hos de terapier med checkpoint-hämmare som finns tillgängliga idag och/eller att aktivera anti-cancerimmunitet hos patienter och cancertyper som inte svarar på nuvarande behandling.
TAMs
Strategiskt samarbete med Pfizer – utveckling av antikroppar riktade mot tumörassocierade myeloida celler
Sedan i december 2016 arbetar BioInvent, i samarbete med Pfizer Inc., med att identifiera nya onkologiska målstrukturer och terapeutiska antikroppar som antingen upphäver tumörassocierade myeloida cellers immunsuppressiva aktivitet eller reducerar antalet tumörassocierade myeloida celler i tumören.
BioInvent meddelade i juli 2019 val av den första målstrukturen och i december 2019 den andra målstrukturen som identifierats med BioInvents teknologiplattform F.I.R.S.T™ under samarbetet med Pfizer Inc. Valet av målstrukturer resulterade i två betalningar från Pfizer till BioInvent på 0,3 miljoner dollar. Eventuella val och utveckling av antikroppar riktade mot denna målstruktur, såväl som eventuella val av ytterligare målstrukturer och utveckling av antikroppar riktade mot dessa, skulle göra BioInvent berättigat till ytterligare milstolpsbetalningar enligt villkoren i avtalet från 2016.
I december 2019 meddelade BioInvent att forskningsperioden under samarbets- och licensavtalet med Pfizer hade förlängts med sex månader. Syftet med förlängningen av forskningsperioden är att göra det möjligt för bolagen att ytterligare identifiera och karaktärisera nya målstrukturer och antikroppar som binder till dessa målstrukturer.
BioInvent kan komma att erhålla framtida milstolpsersättningar på drygt 500 miljoner dollar (under förutsättning att fem antikroppar utvecklas till kommersialisering). Bolaget kan också komma att erhålla upp till tvåsiffriga royalties relaterade till produktförsäljning. I utbyte har Pfizer rätt att utveckla och kommersialisera antikroppar som tagits fram under detta avtal.
BioInvent erhöll en initial licensavgift på 3 miljoner dollar när avtalet tecknades i december 2016 och forskningsfinansiering har erhållits under 2017, 2018 och 2019. Pfizer investerade också 6 miljoner dollar i nya aktier i BioInvent när avtalet tecknades.
Tregs
Utveckling av antikroppar riktade mot regulatoriska T-celler (Tregs) via nya eller validerade målstrukturer
Regulatoriska T-celler kan avsevärt hämma olika immunsvar vilket gör det möjligt för tumörceller att undkomma upptäckt. BioInvent använder sin F.I.R.S.T™-plattform för att identifiera och karakterisera monoklonala antikroppar riktade mot cancerrelaterade Treg-målstrukturer efter principen ”function-first, target agnostic” (det vill säga målstrukturen identifieras först när sökt funktionell aktivitet verifierats). Bolaget undersöker även differentierade antikroppar mot kända målstrukturer via nya mekanismer och reaktionsvägar.
BI-1808 (anti-TNFR2)
BioInvent har identifierat TNFR2, en medlem av den så kallade TNFR superfamiljen (TNFRS) som målstruktur inom Treg programmet. Bolaget har antikroppskandidater med olika verkningsmekanismer som visar lovande prekliniska data. En ansökan om first-in-human-prövning avses lämnas in under H1 2020 för BI-1808.
BT-001 - Partnersamarbete med Transgene – utveckling av nästa generations onkolytiska virus som uttrycker en anti-CTLA-4-antikropp för behandling av solida tumörer
BioInvent och Transgene meddelade i december 2019 att prekliniska data erhållits för BT-001 i solida tumörer. Den terapeutiska aktiviteten utvärderades i ett antal immunkompetenta prekliniska modeller, som visade på en enastående antitumoral aktivitet för BT-001-virus som kodar för murin surrogatantikropp, vilka botade flertalet möss transplanterade med olika solida cancertumörer (>70% i samtliga testade modeller). Denna nya prekliniska data bekräftade dessutom att den anti-CTLA4-antikropp som uttryckts av BT-001 i mustumörceller bibehöll biokemisk integritet och veckning, funktionalitet och biologisk aktivitet. Vidare visade BT-001:s biodistributionsprofil att anti-CTLA4-antikropparna hade högre koncentration och förlängd aktivitet i tumören jämfört med intravenös terapi med anti-CTLA-4-antikroppar. Prekliniska data kring BT-001 kommer att presenteras vid vetenskapliga konferenser under de närmaste månaderna.
BioInvent och Transgene avser att under Q1 2020 lämna in en ansökan om en klinisk prövning för en first-in-human-prövning med BT-001 för behandling av solida tumörer i Europa och USA.
Bakgrund
BioInvent och Transgene samarbetar för att utveckla onkolytiska viruskandidater (OV-kandidater) som kodar för en validerad anti-CTLA-4-antikroppssekvens – eventuellt med fler transgener – avsedda att användas för behandling av solida tumörer, med potential att bli signifikativt mer effektiva än om virus och antikropp ges samtidigt men var för sig.
Transgene bidrar med sin OV-design, sin tekniska expertis och egenutvecklade Vaccinia-virus, designade för att direkt och selektivt förstöra cancerceller genom att viruset replikerar inuti cancercellen (onkolys). Onkolys inducerar ett immunsvar mot tumörer, samtidigt som det ”beväpnade” viruset möjliggör uttryck av gener insatta i det onkolytiska virusets genom, som till exempel en immunmodulerande anti-CTLA-4-antikropp, i syfte att ytterligare förbättra immunsvaren mot tumören.
I samarbetet bidrar BioInvent med sin expertis inom cancerbiologi och antikroppar samt med anti-CTLA-4-antikroppssekvenser som har tagits fram med hjälp av bolagets egna n-CoDeR®/- F.I.R.S.TTM-plattformar.
I mars 2019 tillkännagav BioInvent och Transgene en utvidgning av samarbetet för att gemensamt utveckla multifunktionella onkolytiska virus som kodar för antikroppar riktade mot en ej tillkännagiven målstruktur, och som kan användas i behandling av ett stort antal solida tumörer.
Kostnaderna för forskning och utveckling, liksom intäkter och royalties från kandidater som genereras inom ramarna för samarbetet, delas lika.