Pipeline

BI-1206 vid non-Hodgkins lymfom och kronisk lymfatisk leukemi

I oktober 2020 licensierade BioInvent anti-FcγRllB-antikroppen BI-1206 till CASI Pharmaceuticals för den kinesiska regionen. Samarbetet accelererar och utvidgar BioInvents globala utvecklingsplaner för BI-1206. Avtalet innebär att BioInvent och CASI ska utveckla BI-1206 för behandling av både hematologiska och solida tumörer, med CASI som ansvarigt för kommersialiseringen i Kina och närliggande marknader. BioInvent erhåller inledningsvis 12 miljoner USD, i en kombination av en kontant likvid och en investering i aktier, och kan komma att erhålla upp till 83 miljoner USD i milstolpsbetalningar, plus stegvisa royalties. Investeringen i aktier erfordrar godkännande av en extra bolagsstämma som ska hållas den 27 november 2020.

BioInvent gav i april 2020 en preliminär kommentar till utvecklingen av fas I/IIa-studien av BI-1206 i kombination med rituximab för behandling av non-Hodgkins lymfom (NHL). I fas I-delen av studien har, tre separata tidiga tecken på aktivitet observerats i olika subtyper av NHL, trots att doserna av BI-1206 fortfarande är suboptimala. I synnerhet har en patient i 70 mg-kohorten uppnått fullständig respons. Patienten rapporteras vara i ”mycket bra allmäntillstånd och utan några tecken på toxicitet”. I 30 mg-kohorten kvarhölls en patient med follikulärt lymfom (FL) i behandling under hela underhållsperioden på ett år, och en annan patient med mantelcellslymfom (MCL) uppvisade fullständig reduktion av cirkulerande MCL-celler. Doseskaleringsprocessen fortsätter som planerat.

Som rapporterats tidigare har, ”target-mediated drug disposition”, dvs att target bidrar till eliminering av läkemedlet, ännu inte övervunnits, och sålunda har optimal dos ännu inte uppnåtts. Trots detta visade farmakodynamisk analys vid de aktuella doserna på reducering av antalet perifera B-celler, inklusive cirkulerande mantelcellslymfomceller, under den första veckan av terapi.

Tidiga resultat från den öppna fas I-studien i patienter med non-Hodgkins lymfom väntas under andra halvåret 2020.

Bakgrund
BI-1206 är en högaffin monoklonal antikropp som selektivt binder till FcγRIIB (CD32B), den enda hämmande receptorn i FcγR-familjen. FcγRIIB är överuttryckt i flera former av NHL-tumörer, och överuttryck har associerats med dålig prognos för svårbehandlade former av NHL, såsom mantelcellslymfom. Genom att blockera FcγRIIB förväntas BI-1206 återställa och förbättra aktiviteten av rituximab eller andra monoklonala anti-CD20-anti-kroppar vid behandling av dessa sjukdomar. Kombinationen av de två läkemedlen bör kunna erbjuda ett nytt och viktigt alternativ för patienter som lider av NHL, och representerar en betydande kommersiell möjlighet.

I september 2018 påbörjade BioInvent en öppen fas l/llastudie med BI-1206 med doseskalering och konsekutiv kohort. Studien kommer att rekrytera cirka 30 patienter till studiesites i EU och USA. Studien utvärderar BioInvents antikropp BI-1206 i kombination med rituximab i patienter med indolent non-Hodgkins B-cells-lymfom som återfallit i sin sjukdom eller blivit resistenta mot nuvarande behandling. Subindikationerna är mantelcellslymfom, follikulärt lymfom och marginalzonslymfom. Studien kommer att undersöka säkerhet och tolerabilitet för BI-1206 och syftar till att bestämma en rekommenderad fas ll-dos (recommended phase II dose, RP2D) för kombination med rituximab. Uttryck av biomarkörer kommer att bedömas för att undersöka en potentiell korrelation med klinisk aktivitet.

I januari 2019 beviljade FDA särläkemedelsstatus (orphan designation) för antikroppen BI-1206 för behandling av mantelcellslymfom.

BioInvent har tidigare (vid ASH:s årliga möte 2019) publicerat prekliniska data som visar att monoterapi med BI-1206 hade kraftig aktivitet i en ibrutinib-venetoklax-dubbelresistent PDX-modell (patient-derived xenograft-modell) härrörande från en patient med mantelcellslymfom (MCL). Dessutom visades FcγRIIb vara högt uttryckt i 20 av 20 undersökta primära patient-MCL-prover.  Dessa data styrker ytterligare FcγRIIB:s viktiga roll vid resistens mot rituximab, och att BI-1206 kan övervinna denna resistens. Tillsammans visar dessa data på stor potential hos BI-1206 att möta ett betydande ouppfyllt behov inom behandling av MCL och andra former av B-cellscancer, såsom follikulärt lymfom.

BI-1206 i kombination med pembrolizumab vid solida tumörsjukdomar

I juli 2019 erhöll BioInvent godkännande från FDA för en IND-ansökan för en klinisk fas I/IIa-studie av BI-1206 i kombination med KEYTRUDA^® (pembrolizumab) för behandling av solida tumörer. Den första patienten rekryterades i juni 2020.

Studien syftar till att kartlägga säkerhets- och toleransprofilen för kombinationen av BI-1206 och KEYTRUDA^®, att karaktärisera den farmakokinetiska/farmakodynamiska (PK/PD) profilen samt att fastställa rekommenderad dos av BI-1206 i kombination med KEYTRUDA^®. Studien ska genomföras på flera platser i USA och Europa. Den ska utvärdera potentiella indikationer på antitumoral aktivitet samt kartlägga uttrycket av potentiella immunmarkörer som eventuellt är relaterade till, och som på sikt skulle kunna prognostisera, klinisk respons.

Fas I/IIa-studien har två delar. I del A kombineras doseskalering av BI-1206 med standarddosering av KEYTRUDA, medan del B ska kartlägga kombinationsbehandlingens aktivitet hos patienter med avancerad lungcancer, melanom eller andra tumörer. Patienterna ska vara refraktära mot eller ha progredierat under tidigare behandlingar med anti-PD1/PDL1-läkemedel. Tidiga resultat från den öppna fas I-studien väntas under andra halvåret 2021.

Bakgrund
BioInvent ingick i december 2019 ett samarbets- och leveransavtal för en klinisk prövning med Merck, om att utvärdera kombinationen av BioInvents BI-1206, en av bolagets anti-FcγRllB-antikroppar, och Merck:s anti-PD-1-terapi, KEYTRUDA^® (pembrolizumab), i en klinisk fas I/IIa-studie för patienter med solida tumörer. Avtalet hjälper BioInvent att bredda den kliniska utvecklingen av BI-1206 till solida tumörer i kombination med ett av de mest framgångsrika immunonkologiska läkemedlen.

Programmet bygger på BioInvents prekliniska data som visar att BI-1206 kan påverka en viktig mekanism för resistens mot PD1-inhibering, vilket gör det möjligt att stärka anti-tumörimmunsvar hos patienter med solida tumörer. Den kliniska fas I/IIa-studien ska utvärdera läkemedelskombinationen hos patienter med framskridna solida tumörer som tidigare behandlats med anti-PD1-antikroppar eller anti-PD-L1-antikroppar. Det är en öppen multicenterstudie med konsekutiv kohort för fastställande av dos. Fas I/IIa-studien planeras att genomföras i USA och EU.

Patentskydd
Patentskydd för användning av antikroppar mot CD32b, som till exempel BI-1206, i kombination med andra antikroppar, som till exempel rituximab, vid behandling av cancer eller inflammatoriska sjukdomar i vissa patientgrupper har sökts på åtta stora marknader, inklusive USA. Hittills har patent beviljats av Europapatentverket samt i Japan och Australien. Europapatentet är giltigt i 24 länder. Motsvarande ansökningar är under behandling i ytterligare fem länder. Patentskydd har även sökts för behandling av cancerpatienter som slutat svara på tidigare antikroppsbehandling, och ansökningar har lämnats in på åtta stora marknader.

BI-1808 (anti-TNFR2)

Två olika typer av antikroppar riktade mot TNFR2 utvecklas av BioInvent – BI-1808 (en ligand-hämmare) i klinisk fas och BI-1910 (en agonist) i preklinisk fas.

BioInvent meddelade i oktober 2020 att en ansökan om klinisk prövning godkänts av den regulatoriska myndigheten i Danmark för en first-in-human fas I/IIa-prövning av BI-1808, dels som monoterapi, dels i kombination med anti-PD-1-terapin Keytruda^® (pembrolizumab), för behandling av solida tumörer och CTCL. Vi räknar med att enrollera den första patienten före årsskiftet, och att lämna in en IND-ansökan (investigational new drug) i USA under de närmaste veckorna.

Studien ska undersöka säkerhet, tolerabilitet och potentiella tecken på effekt för BI-1808, både som single agent och i kombination med KEYTRUDA^®, i patienter med äggstockscancer, icke-småcellig lungcancer och kutana T-cellslymfom. Vidare kommer studien undersöka uttryck av potentiella immunmarkörer som kan vara associerade med klinisk respons. Studien kommer att genomföras på flera platser i Europa och USA och beräknas omfatta cirka 120 patienter.

Fas-l-prövningen är indelad i två delar: Del A är en doseskalering av BI-1808 för att bedöma säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik, samt för att fastställa den rekommenderade dosen som single agent inför fas II studier. Därefter följer del B som ska undersöka säkerhet, tolerabilitet och rekommenderad dos av BI-1808 i kombination med KEYTRUDA^®. Fas IIa kommer att bestå av utvidgade kohorter för att bedöma tecken på effekt av BI-1808 som single agent och i kombination med KEYTRUDA^® på patienter med lungcancer och äggstockscancer. En separat kohort ska undersöka aktiviteten som single agent vid CTCL (Sézarys syndrom och mycosis fungoides).

Lovande translationella data presenterades på AACR:s Virtual Annual Meeting II i juni 2020. In vivo-studier visar att både ligand-hämmande och agonistiska antikroppar kan få stora etablerade tumörer att tillbakabildas och ge en mycket effektiv behandling tillsammans med anti-PD-1. Studier av verkningsmekanismen visade också att den ligand-hämmande antikroppen dödade Tregs inuti tumören, medan den agonistiska ökade de intratumorala CD8+ T-hjälparcellerna. Båda antikropparna ledde till fler tumör-specifika CD8+ T-celler och inducerade varaktiga minnes-T-celler.

Bakgrund
BioInvent har identifierat tumörnekrosfaktorreceptor 2 (TNFR2), en medlem av den så kallade TNFR superfamiljen (TNFRS), som en målstruktur inom Tregs-programmet.

TNFR2 är särskilt uppreglerad i tumörassocierade, regulatoriska T-celler (Tregs) och har visat sig ha stor betydelse för deras tillväxt och överlevnad. Som en del av sitt Treg-program har BioInvent identifierat och karakteriserat ett brett spektrum av TNFR2-specifika antikroppar med hjälp av det egenutvecklade n-CoDeR^®-biblioteket och det unika screeningverktyget F.I.R.S.T™, där BI-1808 och BI-1910 är de ledande kandidaterna för klinisk utveckling